近日，一篇名為《中國 2019 新型冠狀病毒爆發(fā)流行病學(xué)和臨床特征》的論文在醫(yī)學(xué)預(yù)印本平臺 medRxiv 上線，對 8866 名新冠肺炎患者的臨床學(xué)和流行病學(xué)特征進(jìn)行了總結(jié)，是迄今為止樣本量最大的新冠病毒肺炎臨床研究。

這篇論文采用了來自 30 個(gè)省級行政單位 8866 名患者的數(shù)據(jù)，其中包括確診患者 4021 名(占比 45.35%)，其余為疑似患者。數(shù)據(jù)截止到 2020 年 1 月 26 日 [注]，這是當(dāng)前樣本規(guī)模最大的新冠疫情臨床回顧性研究。

論文共有 14 位作者，來自佛羅里達(dá)大學(xué)、北京大學(xué)、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所、山東大學(xué)、美國福瑞德·哈金森癌癥研究中心等多個(gè)院校和機(jī)構(gòu)。

 

 

論文地址：https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.10.20021675v1

這篇論文的主要結(jié)論有：

近半數(shù)(47.7%)患者的年齡在 50 歲及以上;

每 10 萬人的發(fā)病率存在著明顯的性別差異，男性為 0.31，女性為 0.27(P<0.001);

新型冠狀病毒肺炎對年紀(jì)較大的男性影響大于其他群體，確診率和病死率都是最高的;

重癥、輕癥的患者比例分別為 25.5% 和 69.9%，剩下 4.5% 的受調(diào)查者無肺炎癥狀;

潛伏期中位數(shù)為 4.75 天，四分位距為 3.0-7.2 天;

總體 CFR(病死率)估計(jì)為 3.06% 左右(95% 置信區(qū)間 2.02-4.59%)，低于 SARS-CoV (9.2%) 和 MERS-CoV (34.4%)，年齡大于等于 60、性別為男性、初診時(shí)已經(jīng)發(fā)展為嚴(yán)重肺炎(滿足其中一個(gè)或多個(gè)條件)的患者群體病死率更高。

R0 值(基本再生數(shù))估計(jì)為 3.77(95% 置信區(qū)間 3.51-4.05)，根據(jù)潛伏期和感染期的不同，R0 的敏感性分析取值范圍在 2.23 和 4.82 之間;

基于以上發(fā)現(xiàn)，研究者認(rèn)為，新冠病毒與 SARS-CoV 有著類似的傳染性，但病死率更低。在癥狀轉(zhuǎn)為嚴(yán)重之前，應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)年紀(jì)較大的患者并及時(shí)治療，尤其是男性患者。

因論文上傳時(shí)，國際病毒分類委員會尚未將新型冠狀病毒命名為「SARS-CoV-2」，因此本文中使用的是此前世衛(wèi)組織的建議臨時(shí)命名「2019- nCoV」。

該研究的資金支持單位包括中國傳染病防治重大專項(xiàng)(China Mega-Project on Infectious Disease Prevention)、國家自然科學(xué)基金和美國國立衛(wèi)生研究院，而且在數(shù)據(jù)準(zhǔn)備過程中獲得了中國疾病預(yù)防控制中心的幫助。

需要注意的是，這篇論文還處于同行評審階段，其結(jié)果有待評估，不能用來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

注：盡管論文表示使用的數(shù)據(jù)是截止到今年 1 月 26 日的，但機(jī)器之心發(fā)現(xiàn)，截至 1 月 26 日 24 時(shí)，國家衛(wèi)健委收到 30 個(gè)省級行政單位確診病例 2744 例，而截至 27 日 24 時(shí)則猛增到了 4515 例。因此，機(jī)器之心猜測該論文采用數(shù)據(jù)的時(shí)間和國內(nèi)有時(shí)差，導(dǎo)致在確診病例數(shù)量上有差別。

數(shù)據(jù)來源

確診病例和疑似病例的數(shù)據(jù)均來源于中國公共衛(wèi)生科學(xué)數(shù)據(jù)中心，包括這些病例的基本人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、病例類別、癥狀出現(xiàn)的日期、診斷日期、入院日期、出院日期或死亡日期等要素。

文章中所用的「2017 年中國縣(市)人口數(shù)據(jù)」來源于中華人民共和國國家統(tǒng)計(jì)局。

實(shí)驗(yàn)方法

研究分析了 2020 年 1 月 26 日之前上報(bào)給中國疾病預(yù)防控制中心的所有新冠肺炎感染病例，并在人口統(tǒng)計(jì)群組和基線情況之間對發(fā)病率和死亡率進(jìn)行比較。研究者利用傳播模型對病死率(Case fatality rate，CFR)和基本再生數(shù)(R0)做出估計(jì)。

基本再生數(shù)(R0)表示一個(gè)病例進(jìn)入到易感人群中，在理想情況下可以傳染的二代病例個(gè)數(shù)，是衡量病毒傳播能力的一個(gè)重要指標(biāo)。為了估計(jì) R0，研究者使用了一個(gè)鏈二項(xiàng)分布模型。

另一個(gè)重要的流行病學(xué)數(shù)量指標(biāo)是有效傳播數(shù)(effective reproductive number，Rt)，該指標(biāo)用來衡量隨著時(shí)間推移，病原體在氣候變化或介入干預(yù)等因素影響下的傳播率。在本文中，研究者在 5 天的滑動時(shí)間窗口(sliding time window)內(nèi)估計(jì)病原體的傳播率。但是，由于缺少個(gè)體級別的接觸數(shù)據(jù)，研究者假定確診和疑似病例均勻混合，并將本次分析局限于武漢新冠肺炎的傳播動力學(xué)。

統(tǒng)計(jì)結(jié)果

R0 值 3.77，隨變量設(shè)置波動

作為預(yù)估 R0 值的重要輸入，研究者從 125 名有明確暴露時(shí)段的病人中預(yù)估潛伏期的分布情況。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，潛伏期的中位時(shí)間應(yīng)當(dāng)是 4.8(3.0 到 7.2)。使用平均潛伏期為 5 天和 7 天的平均感染時(shí)段作為輸入，R0 是 3.77(95% 的置信區(qū)間，3.51 到 4.05)，這是基于在 2020 年 1 月 1 日前最初報(bào)告率(initial reporting rate)為 100% 的假設(shè)。而不同的疾病歷史和報(bào)告率使得 R0 的預(yù)估在 2.23 到 4.82 之間浮動。

 

 

表 2：在不同變量設(shè)置的情況下對 R0 的預(yù)估。

高預(yù)估和更長的潛伏期、感染期，以及更高的最初報(bào)告率有關(guān)。使用所有確診的和疑似病例進(jìn)行預(yù)估則會給出一個(gè)較高的 R0 預(yù)估——從 2.31 到 5.18 浮動。如果將預(yù)估窗口從 2019 年 12 月 28 日到 2020 年 1 月 15 日往后移動三天，則會得到一個(gè)更低的 R0(3.00，95% 置信區(qū)間，2.81 到 3.20，基于確診病例; 3.28，95% 置信區(qū)間，3.14 到 3.43，基于確診和疑似病例)。

為什么這次研究給出的 R0 顯著高于之前高福團(tuán)隊(duì) 400 多例病例回顧研究的 R0(R0=2.0)?研究者解釋說，高福團(tuán)隊(duì)可能低估了 R0 值，因?yàn)樵缙诖_診能力受限造成了數(shù)據(jù)延遲。

延后的報(bào)告導(dǎo)致 Rt 下降，而非傳播能力下降

除了 R0 以外，研究者也使用了「有效再生數(shù)(effective reproductive number：Rt)」作為研究指標(biāo)。從 Rt 可以看出，這一數(shù)值在 2019 年 12 月 25 日附近超過關(guān)鍵閾值 1，在 2020 年 1 月 3 日達(dá)到頂峰的 8-15，然后在 1 月 16 日下降到閾值以下。根據(jù)研究者的判斷，這一下降趨勢也是由報(bào)告數(shù)據(jù)延遲造成的，并不代表病毒傳播能力的下降。

 

 

圖 3：對 Rt 在 2019 年 12 月 24 日到 2020 年 1 月 18 日的預(yù)估，基于武漢的確診病例。在 2020 年 1 月 1 日前，報(bào)告率假定為 100%。虛線為上下置信區(qū)間浮動的范圍。

總體病死率 3.06%，老年、男性、延誤診斷者病死率高

研究人員估計(jì)確診人員的總體病死率為 3.06%(見表 1)。

 

 

表 1：病死率的預(yù)估情況。以上都是 2020 年 1 月 26 日前，癥狀出現(xiàn)時(shí)間小于 14 天的病例。該組統(tǒng)計(jì)的過程中，d 可能為 5 到 8 天不等。

其中，男性患者的病死率為 4.45%(95% 置信區(qū)間 2.81-6.93%)，女性患者的病死率為 1.25%(95% 置信區(qū)間 0.43-3.29%);

60 歲及以上的患者病死率高達(dá) 5.30%(95% 置信區(qū)間 3.25-8.46%)，60 歲以下患者病死率為 1.43% (95% 置信區(qū)間 0.61-3.15%);

最初診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)展為嚴(yán)重肺炎的患者死亡率高達(dá) 6.23% (95% 置信區(qū)間 3.87-9.79%);相比之下，初診時(shí)輕癥或無肺炎癥狀的患者死亡率較低，在 0.68-1.16% 之間。

就診時(shí)間的延遲也會使病死率提高，從出現(xiàn)癥狀到就診時(shí)間大于 5 天比出現(xiàn)癥狀就展開救治的患者死亡率提升了一倍(3.07% (95% 置信區(qū)間 2.02-4.60%)vs 1.34% (95% 置信區(qū)間 0.35-5.12%))。

如果以上不利條件全部具備(男性，60 歲或以上，診斷時(shí)已經(jīng)是嚴(yán)重肺炎)，患者死亡率會進(jìn)一步提高，可能達(dá)到 9.47% (5.34-15.99%)。

但是作者提醒我們注意，由于數(shù)據(jù)存在偏見(他們將研究樣本限制在 1 月 26 日之前至少 10 天出現(xiàn)癥狀的患者，可能會出現(xiàn)輕癥患者的漏檢和漏報(bào))，此處估計(jì)的總體死亡率可能偏高。他們估計(jì)的病死率應(yīng)被視為上界。

為什么男性的確診率和病死率都高于女性?研究人員估計(jì)，這可能是因?yàn)榕c新冠病毒結(jié)合的 ACE2 受體在亞洲男性肺泡細(xì)胞中高表達(dá)的緣故。這一推測的依據(jù)是同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院左為教授團(tuán)隊(duì)前段時(shí)間提交到 bioRxiv 平臺上的一篇論文。

已知新型冠狀病毒通過一種名為 ACE2 的受體進(jìn)入人體。這份研究指出，男性 ACE2 受體在肺泡中的表達(dá)比率遠(yuǎn)高于女性(1.66% vs. 0.41%)。當(dāng)然，這一論文也處在同行評審階段，結(jié)論不可用于臨床指導(dǎo)。

 

 

左為教授團(tuán)隊(duì)提交到 bioRxiv 平臺上的論文。

 

 

圖 2：年齡、性別因素對于新冠病毒感染的影響。A：所有病人根據(jù)年齡和性別的分布情況;B：確診病例;C：疑似病例。D：根據(jù)性別進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)，限于中國大陸的確診病例;E：武漢報(bào)告的確診病例;F：非武漢報(bào)告的確診病例。

局限性討論

在最后，研究者提到了此項(xiàng)研究可能存在的一些局限性，比如可能因?yàn)闀r(shí)間因素的限制，未能將某些疾病特征的變化納入研究之中。在研究進(jìn)行期間，團(tuán)隊(duì)觀察到每日確診患者數(shù)量的曲線呈現(xiàn)指數(shù)型增長，斜率也高于 25 日之前的數(shù)據(jù)趨勢。這表明研究存在低估的可能性。

比如，1 月初之后 Rt 出現(xiàn)下降趨勢，或是因?yàn)橐恍┏霈F(xiàn)癥狀的病例尚未上報(bào)給疾控中心，而不代表病毒傳播能力的降低。因此還需更多的跟進(jìn)研究來評估新型冠狀病毒的傳播能力，來輔助有關(guān)單位進(jìn)行旅行禁令等限制措施的決策。

此外，無癥狀感染者的情況也值得注意。根據(jù)報(bào)道，一位從武漢返回家鄉(xiāng)河南的年輕女性始終未顯現(xiàn)感染癥狀，疑似是三位無武漢旅行史確診親屬的感染源。目前，仍然有必要通過接觸者數(shù)據(jù)追蹤和建模等手段，進(jìn)一步評估無癥狀感染的傳播能力以及對整體疫情的影響。

標(biāo)簽： 新型冠狀病毒

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